Клинико-генетични и имунологични проучвания при ревматоидния артрит - от проф. д-р Детелин Михайлов Димов, д.м.н.

РЕЦЕНЗИЯ
от проф. д-р Детелин Михайлов Димов, д.м.н.
на дисертационен труд
„Клинико-генетични и имунологични проучвания при ревматоидния артрит“
на д-р Златимир Господинов Коларов

Представеният за рецензиране дисертационен труд е написан на 207 стандартни машинописни страници, включващи 63 таблици и 59 фигури. Библиографията в 26 страници обхваща общо 500 литературни източника, от които 60 на кирилица и 440 на латиница. Към труда има две приложения, първото от които съдържа 71 таблици с резултати, представени в изложението като текст, а второто – 51 таблици с резултати, представени в изложението като фигури.
Трудът започва със „Съдържание“ (4 стр.) – добре структурирано и разчленено. „Използваните съкращения“ (2 стр.) правят приятно впечатление с количественото преобладаване на съкращенията на кирилица пред тези на латиница, макар че някои от последните също имат популяризирани български аналози (АКА, АНА, Иг, РФ, СРБ, РР).
„Въведението“ (1 стр.) – пределно сбито и съществено – представя същността, протичането, епидемиологията и последствията от РА.
„Литературният обзор“ (56 стр.) е изграден преди всичко върху източници от английски, далеч по-малко от български и руски и само в единични случаи на френски, немски и италиански език. Проличава стремежът за обхващане разработването на отделните проблеми в тяхната хронологична цялост, а не само през последното десетилетия (51.2%). Последователно са изложени издирените данни върху генетичните, клетъчните, хуморалните, медиаторните и ензимните фактори в патогенезата на РА. Обзорът показва отличната осведоменост на автора в тази динамично развиваща се проблематика, способността му да извлича рационалното от планината литературен материал и умението му да анализира е представя противоречиви резултати и изводи. Отрадно впечатление прави и коректността към отечествените разработки в дадената област – цитирани са почти всички имащи отношение към темата на труда, написани от български автори монографии, дисертации, статии и съобщения пред научни форуми. Редно би било обаче във връзка с хуморалните факор да се отбележат и дисертациите на В. Дачела („Проучвания върху някои показатели на хуморалния имунитет и острата фаза при ревматични заболявания“, С. 1989, 233 с.), С. Кузманова („Диагностични проучвания при ревматоиден артрит и остеоартрит“, П. 1990, 148 с.) и Д. Димов („Епидемиологични, диагностични и експертизни проблеми на алергичните и ревматологични заболявания у военнослужещи от БА“, С., 1993, 264 с.), а относно ACL АТ – трудовете на Е. Спасова и сътр., Р. Рашков и стр.
Уместно би било също значителният напредък в последните години при използването на ЦКИ за лечение на РА да бъде отразен чрез цитирането поне на няколко публикации (примерно R. Maine, R. Moreland и др.).
Целта на дисертацията е изложена разбираемо, но твърде пространно и разточително, наподобяващо изброяване на отделни главни задачи. Нейният смисъл не би се изгубил, а, напротив, би се откроил по-релефно при една по-уплътнена формулировка, напри.: „…чрез комплексни клинико-лабораторни проучвания на основните генетични фактори и имунологични показатели при РА да се определи тяхната патогенетична, диагностична и прогностична стойност за нуждите на клиничната медицина“.
За постигането на целта авторът си поставя 9 основни задачи, определени ясно и точно. Само първата от тях изглежда излишно многословна и би могла да се представи по-компактно, толкова повече, че част от съдържанието й дублира съдържането на задачи 6 и 7.
Клиничният материал, обхващащ 833 здрави и болни от РА, РеА, ПсА, ОА и спонтанни аборти, внушават респект, както с броя на лицата в отделните групи, така и актуалността на съответните диагностични критерии, а дори и с прецизността на подбора на здравите лица от контролната група.
Способите за оценка на клиничните и лабораторните показатели и рентгенологичните изменения са актуални и международно приети, а определянето на генетичните и имунологичните показатели е извършено чрез най-модерни методики, реагенти и апаратура. Статистическата обработка на данните е проведена чрез сигурни методи за анализ.
Накратко, описаното в раздел V. „Материал и метод“ (по-точно би било …„методи“) създава предпоставка за достоверни резултати и сигурни изводи.
В раздела „Резултати, обсъждане и изводи“ (113 стр.) последователно се представят получените данни от проучванията относно отделните генетични, клетъчни, хуморални, медиаторни и ензимни фактори. Почти навсякъде е приложен следният подход: цифровите стойности на съответния показател при РА се сравняват с тези при здрави и ОА, евент. други заболявания; търсят се зависимости от пола, възрастта на болните, продължителностна на болестта, общата активност на РА, серопозитивитета, Rö-стадий, функционалния клас, евент. локалната активност на артрита (болка, оток), като се изчисляват разлики и корелации. Получените резултати се обсъждат в съпоставка с наличните литературни данни, след което към всеки раздел и параграф се правят изводи (от 2 до 11). В огромното си мнозинство изводите съответстват на получените резултати и са добре формулирани. Към други обаче имам някои забележки:
• Изводи 3 и 4 (стр. 88) от „HLA-DR АГ (1-7) при болни от РА, РеА, ПсА и активирана ОА на колянната става“ са несъстоятелни без статистическа обработка, която в случая е абсолютно задължителна.
• Изводи 3, 4 5 (стр. 95) от „HLA-DQ (1, 2, 3 и 7) при болни от РА“ в тази си формулировка са неадекватни, понеже извършеният статистически анализ не установява сигнификантна разлика спрямо здравите.
• Изводи 2, 3, 4 (стр. 97) от HLA-DP при HLA-DR4(+) и HL-DR4(-) болни от РА“ също са без статистическа обосновка. Вярно е, че тук такава липсва поради формални причини: липсата на собствена контролна група, неизвестност на контролите от европеидната раса. При това положение изводите трябва да бъдат предпазливи: „Твърде е възможно…“
• Извод 2 (стр. 101) от „Антигенни специфичности, детерминирани от HLA-DRB1 (*0401 и *0404) алели при HLA-DR4(+) болни от РА“ е неясно формулиран. По-правилно би било „Честотата на… е по-висока… отколкото при здрави от европеидната раса.
Еднотипно възражение предизвикват серия аналогични изводи, че „Възпалителната ставна реакция при РА и активираната ОА е обвързана с повишена синтеза в серума (С) и синовиалната течност (СТ).
• Извод 1 (стр. 139) …на IgG, IgA, IgM
• Извод 1, 3, 11 (стр. 149) …на IgG-RF, IgA-RF, IgM-RF
• Извод 1 (стр. 153) …на С3 и С4
• Извод 1, 3 (стр. 163) …на ACL-M и ACL-G
• Извод 1 (стр. 169) …на ИЛ-1-ра, ИЛ-1
• Извод 1 (стр. 174) …на ИЛ-6 и ИЛ-6-рр
• Извод 1 (стр. 178) …на ТНФ-алфа и ТНФ-алфа-рр
• Извод 1 (стр. 188) …на алфа-1-АТ
Във всички тези случаи чрез използваните методи по същество е установена само актуалната концентрация (в момента на определянето) на изброените показатели в С и СТ. Актуалната концентрация пък е резултат от взаимодействието на редица разнопосочни процеси: синтеза (извън ставата или в самата става), преминаване чрез диализа от С в СТ, свързване със съответните антигени в ИК (отнася се за Ig-ге, РФ-ри, ACLА, алфа-1-АТ, също и за С3 и С4), респ. свързване на ЦК със съответния ЦКИ (рр, ра), катаболизъм на всички тези фактори (белтъчни полипетидни молекули), елиминирането на ИК, клирънс (различен за С и СТ) и др. Така че, редно би било във всички горепосочени изводи думата „синтеза“ да отстъпи място на по-реалистичното понятие „концентрация“.
На стр. 82 след табл. 14 („Разпреледение на HLA-DR4(+) и HLA-DR4(-) болни според серопозитивитета“) е дадено тълкувание, което не съответства на цифровите данни от таблицата.
Използваните в изложението фигури добре онагледяват резултатите, респ. сполучливо заместват съответните таблични резултати, дадени в приложение II. Фиг. 29 на стр. 141 („Брой серо-(+) и серо-(-) болни от РА и ОА, отчетен чрез реакцията на Waaler-Rose и ELISA в С и СТ /≤х + SD) обаче е просто непонятна. Редно би било или да се поясния чрез текст, или да се потърси по-разбираем графичен способ за илюстриране. Под фиг. 46 на стр. 164 и фиг. 48 на стр. 169 и фиг. 52 на стр. 175 стои също необясненото и неразбираемо съкращение „Ср. ст.-ст.“ (?).
В раздела „Обобщение“ (15 стр.) авторът представя последователно клиничната стойност на изследваните от него основни генетични фактори, лимфоцитни и хуморални маркери, цитокинови системи и протеиназни инхибитори при РА, а някои от тях и при ОА, РеА и ПсА. В пределно сбита форма, синтетично, при използването на 3 таблици, е изложено от клинико-приложно гледище най-същественото от проучванията в тези направления. Известно възражение предизвиква поставянето на РеА редом с РА и ПсА, като заболявания, „които отключват имуногенната възпалителна реакция при генетично предразположените лица след контакта им с неизвестния етиологичен агент. Точно за РеА е характерна връзката с предходна инфекция с установен етиологичен агент, макар че в практиката неговото идентифициране невинаги е възможно. Би било уместно цитираната фраза да се прередактира.
В отделен раздел, на 5 стр., въз основата на собствените резултати и литературните данни от български и чуждестранни проучвания от последните 10 години авторът представя хипотеза за патогенезата на РА. В сравнение с известната хипотеза на Hay от 80-те години настоящата разглежда отделните патогенетични фази на РА в диалектическа връзка, актуализирайки ги с изследователските постижения от последното десетилетие. Хипотезата има висока дидактична стойност, позволявайки да се внесе порядък в поднасянето на неимоверно нарасналата научна фактология. Тя може да бъде отправна точка и за нови научни дирения в тази насока.
Към този раздел имам две забележки:
• На стр. 205 р. 12-14 отгоре „…вътрешните (генетични) и външните (най-вероятно вирусни) фактори…“ се определят като патогенетични. Външните (вирисни) фактори не са ли всъщност етиологични фактори?
• На стр. 206 р. 3 отдолу „…диференциацията на В-лимфоцитите в моноцити…“ . Не се ли отнася всъщност за диференциация на плазматични клетки?
При преписа на труда са допуснати някои грешки, чийто брой, съпоставен с обема на произведението, е минимален. По-долу ги представям на вниманието на автора за евентуално отстраняване:
• Стр. 12 р. 4 отдолу: написано „хетерозигонтни“, вместо „хетерозиготни“.
• Стр. 13 р. 15 отдолу: „Tiovanen“, вместо „Toivanen“.
• Стр. 16 р. 13 отдолу: „ Agrawal“ вместо „Agarwal“.
• Стр. 23 р. 2 отдолу: „…enaglutinin-Р“ вместо „emaglutinin-P“.
• Стр. 40 р. 13 отгоре: „Shonlein“ вместо „Schonlein“.
• Стр. 44. В абзаца за Ле Тху Ха наистина ли р>0.05? От текста би могло да се мисли, че р<0.05.
• Стр. 45 р. 5 отдолу: „иднекс“, вместо „индекс“.
• Стр. 47 р. 5 отдолу: „ИФН-g“ вместо „ИФН-γ“.
• Стр. 51 р. 10-11 отдолу: „р“ вместо „r“ (коефициент за корелация).
• Дн 53 р. 5 отгоре: „Limphtoxin“ вместо „Lymphotoxin“.
• Стр. 68 р. 9 отгоре: „ВВМА“ вместо „ВМА“
• Стр. 71 р. 12 отгоре: „Westergreen“ вместо „Westergren“.
• Стр. 87 р. 15 отгоре: „Tiovanen“, вместо „Toivanen“.
• Стр. 91 р. 3 отдолу: (таблицата) „РА“ вместо „РеА“.
• Стр. 123 р. 8 отдолу: (0.011731) вместо (р=0.011731)
• Стр. 190 р. 8 отдолу: „ДР 11“ вместо „ДР 14“.
• Стр. 172 р. 3 отдолу: „…по-висока серумна концентрация при серо-(+)…“ вероятно след „концентрация“ трябва да се добави изпуснатото „на ИЛ-6-рр“.
Към края на труда (стр. 236-238) авторът представя своето виждане за научните приносите на дисертацията, подреждайки ги в 3 категории: I. Приноси с оригинален характер – 11 на брой; II. Изводи с оригинален характер – 7; III. Приноси с потвърдителен характер – също 7. Бидейки запознат основно с целия труд, приемам убедено всички тези приноси с изключение на „2-3 HLA-DQ1 е понижен при…“ поради посочената по-преди липса на статистическа достоверност. Същевременно обръщам внимание, че избраният от автора начин за представяне на приносите по същество води до самоомаловажаване и самоподценяване на приносите на труда. Защото как читателят/слушателят би разбрал и оценил приноси, формулирани принципно по схемата „…изследван е еди-кой си показател при еди-какво си…“?!. Друго би било, ако приносите са формулирани: „…при изследване на еди-кой си показател при болни от еди-какво си е установено това и това“. С други думи, препоръчително е маркиращият, изброяващ начин за представяне на приносите да бъде заменен с изводен начин. Това би изисквало основна преработка на целия раздел, но след нея приносите на труда ще се откроят с пълната си стойност.
Отбелязване изисква преекспонирането на понятието „предопределеност“, използвано в глаголна форма („предопределя/т“) няколко десетки пъти, за да обвърже в причинно-следствена връзка едни или други генетични или имунологични показатели с различни клинични (морфологични, функционални, прогностични и т.н.) особено при РА. При болест с неизвестна етиология и извънредно комплицирана, многофакторна патогенеза, без рязка граница между отделните условно определени етапи, е твърде рисковано да се постулират толкова многобройни категорични зависимости. В това отношение математическата изчисленият корелационен коефициент не може да бъде достатъчно сигурна опора, защото зад него може да стои, както причинно-следствена зависимост между две явления, така и успоредност в измененията им – резултат от различни причини, чието действие съвпада по време и посока. В разглежданата дисертация понятието „предопределеност“ е уместно (ако изобщо е) само в единични случаи, докато за останалите по-подхождат определенията „обуславя“, „създава предпоставка“, „предразполага“, „корелира“.
Висока оценка заслужава стилът на автора – ясна мисъл, стегнати формулировки, добро владеене на специалната терминология, литературния език и правопис. Полиграфското изпълнение на труда е безупречно.
Обобщавайки, дисертационният труд представлява едромащабно, много задълбочено проучване върху патогенетичните фактори на най-разпространената и социално значима възпалителна ставна болест (РА), поставящо си, както фундаментални, така и клинико-приложни задачи. Достатъчният по обем и качество клиничен материал и широката палитра от върхови съвременни методики за изследване и оценка са позволили на автора да се домогне до множество значими изводи от теоретично и от практическо естество. Повечето от тези изводи вече са били представени на вниманието на медицинската общественост чрез внушителен брой публикации (обща 47, от които 7 на английски, 2 на руски и 38 на български език), както и чрез изнесени на научни форуми в чужбина и у нас общо 18 научни съобщения (от които 12 на английски, 2 на руски и 2 на български език). За оценката на медицинската общественост пък може да съди по това, че 17 от научните трудове на д-р Коларов във връзка с тематиката на дисертацията са цитирани досега общо 31 пъти в статии, монографии и учебници.
Вземането под внимание на добронамерено направените в рецензията отделни критични бележки само, които имат препоръчителен характер, само би повишило голямата позитивна стойност на труда.
В заключение, рецензираният научен труд „Клинико-генетични и имунологични проучвания при ревматоидния артрит“ с автор д-р Златимир Господинов Коларов има необходимите качества за присъждане на научната степен „доктор на науките“, поради което си позволявам да препоръчам на почитаемите членове на Катедрата по вътрешни болести при Медицински университет-София да бъде представен за защита пред съответния специализиран съвет на ВАК.

15.02.2000 г.
София

Рецензент:
(проф. д-р Д. Димов, д.м.н.)