ХАБИЛИТАЦИИ ЗА ЗА ПРОФЕСОР - от д-р Михаил Л. Огнянов, ст.н.с. I ст., д.м.н.

РЕЦЕНЗИЯ
На трудовете, представени за конкурса за професор към Клиниката по ревматология към Катедрата по вътрешни болести – Медицински факултет-София (шифър 03.01.18)

Рецензент: д-р Михаил Л. Огнянов, ст.н.с. I ст., д.м.н.

Конкурсът е обявен в Държавен вестник на 9 август 2005 г. и в ежедневника „Сега“. За конкурса е подал документи само един кандидат доцент Златимир Господинов Коларов, д.м.н.

Д-р Коларов е роден през 1954 г. в семейство на лекари. Завършил е медицинското си образование през 1980 г. в Софийския медицински факултет. Една година е работил като ординатор във Вътрешно отделение-Бяла Слатина и 9 години като асистент в Клиниката по пропедевтика на вътрешните болести и Клиниката по вътрешни болести на Медицинския факултет в Пазарджик и Пловдив. От началото на 1991 г. е главен асистент в Клиниката по ревматология на МУ-София. От 2004 г. е доцент към същата клиника. Има призната специалност по вътрешни болести (1985 г.) и по кардиоревматология (1988 г.). През 2000 г. е защитил дисертация за научната степен „доктор на медицинските науки“. През първите 10 години е работил във всички профили на вътрешната медицина, а през последните 15 години – към проблемите на ревматологията. Има значителна преподавателска дейност със студенти и специализанти – упражнения, лекции, семинари по вътрешни болести и ревматология. Представил е за конкурса 185 научни публикации, които ще бъдат разгледани по-нататък. Д-р Коларов е автор на няколко научно-популярни и художествени книги, член е на Клуба на лекарите-писатели Димитър Димов.

За конкурса д-р Коларов е представил 185 научни публикации, 66 във връзка с докторската дисертация, 119 несвързани с нея, но третиращи предимно проблеми на ревматологията, 98 от тях са оригинални статии, като 93 в български списания (4 от тях на английски език), 5 в международни и 4 в чуждестранни списания. От международните заслужава да се отбележат тези под номер 44 (в сп. Thrombosis&Haematology, IF – 3.582) и 140 (Nephrol. Dial. Transpl., IF - 1.638). представени са 7 монографии, 2 научно-популярни книги и 14 научно-популярни статии. Приемам като съобразени с изискванията за научни публикации 128 (в списания, които се рецензират) и 7 монографии, останалите са доклади, като отбелязвам, че една от статиите е под печат (№ 39). Приложени са и други материали с научен характер. Между тях са три доклада, в които подробно са представени резултатите от изследванията, премирани от Националния фонд Научни изследвания. Съавтор е на националния консенсус „Приоритети в ревматологията“.
Изложеното показва едно голямо по обем научно творчество, насочено предимно към българския лекар и, за съжаление, малко представено в чужбина. За значението за медицината в България на тези трудове се вижда от броя на цитатите – 64, от тях – 5 в чужбина.
Научното творчество на д-р Коларов е компактно – по-голяма част от трудовете са посветени на ревматичните болести, погледнати от имунологична и генетична гледна точка. Както ще изложа по-нататък, съгласен съм със самооценката на автора за неговите приноси и изводи с оригинален характер. Тук са изследванията на честотата на някои антигени от системата HLA втори клас, а също и участието на редица цитокини във възпалителния процес при ревматичните болести.
Представените трудове може да ги класираме в 5 групи:
I. HLA клас II при ревматичните болести,
II. Провъзпалителни цитокини при ревматични болести
III. Лимфоцити и лимфоцитни популация при ревматични болести
IV. Автоантитела при ревматични болести
V. Други проблеми на ревматологията и вътрешната медицина.
Ще проследя последователно резултатите от тези изследвания.
I. ИЗСЛЕДВАНЕНАHLA ПРИ РЕВМАИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ (№ 112, 114, 115, 121, 127, 142, 143)
При изследване на HLA-DR, DP, DQ антигени и техни хаплотипове при РА (114 болни), РеА (132 болни), псориатичен артрит (95 болни) и остеоартроза (20 болни) и 170 здрави, установява се предразположение към развитие на РА, РеА и ПсА, но не и влияние върху активността на заболяването, следователно установяването на тези антигени подкрепят диагнозата, но не и прогнозата.
Известна е по-голямата честота на DR4 позитивни болни с РА, но има и отрицателни за този антиген. При тези случаи, въз основа на изследване на 36 болни, авторите намират, че изследването на DP придобива диагностично значение. Подобно е и клиничното значение на DQ2, докато честотата наDQ1 и DQ7 намалява в сравнение с контролната група. Така се стига до извода, че DQ2 е рисков, а останалите два – протективни фактори.
В друго изследване на 65 болни с РА е намерена повишена честота на DR4, DR5, DR6 и понижена на DR1, DR2, DR7, DR10. Обаче при отрицателни за DR4, честотата на DR1, 2, 3, 5, 7 е повишена. И тук тези показатели могат да служат като рискови, но не и като прогностични.
DR4 е рисков фактор не само за РА, но и за реактивен артрит и псориатичен артрит, но не и за активирана остеоартроза на колянната става.
Отговор на въпроса защо DR4 не е показател за активността и прогнозата на заболяването може да се търси в изследването н основните протеиназни инхибитори в серума и синовиалната течност. Така при изследване на 43 болни с РА и 62 здрави не е намерена корелация на алфа-1-антитрипсина иалфа-2-макроглубилина с DR4.
Използвайки проточна цитометрия с моноклонални антитела за определяне на някои алели на DR, стига се до извода за диагностичната стойност на алелите DRB 0401*, DRB 0404*.
Проведено е изследване на фенотипната и генотипната честота при 170 здрави лица от българската популация на антигените HLA-DR (11 специфичности) и HLA-DQ7 специфичности. Установява се сходство по повечето DR специфичности с тези на европеидната раса, но и различия за DR6, 10, 11. За DQ2 се установява 4 пъти по-ниска честота от средната за европеидите. С тези данни се попълват изследванията на други автори с общия извод за близостта със средните честоти на европеидите, но също и за някои различия в изследваната група.
II. ИЗСЛЕДВАНВЕНА ЦИТОКИНИПРИ РЕВМАТИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ (81, 86, 89, 90, 92, 102, 127, 142, 143, 144, 184, 185)
Значителна част от изследванията на д-р Коларов и сътрудници са посветени на тази насока. Тя съответства на актуалните проблеми на имунологията и ревматологията. Целта не е само абстрактно познаване на патогенетичните процес, а търсене на диагностични аргументи и нов лечебен подход.
При 42 болни с РА положителни и отрицателни за DR4, са определени няколко провъзпалителни цитокини в серума и синовиалната течност – IL-1 alpha, TNF-alpha, IL-6 и IL-6 rec. Както при протеиназните инхибитори, така и тук няма корелация с негативен и положителен DR4, което обяснява изложения по-горе извод за липса на прогностична стойност на DR4. Нещо повече – не се потвърждава теоретично очакваната взаимна свързаност на тези паракринни цитокини. Изглежда, че клиничното многообразие се определя от повече фактори (112). До подобен извод се стига и при изследване на IL-1 alpha, IL-1 beta и IL-1 rec при 105 болни с РА (102). За отбелязване е обаче, че при споменатите по-горе 42 болни с РА има корелация между рентгеновия стадий и синовиалните концентрации на IL-6 и TNF-alpha. Горното твърдение трябва да се уточни с извода за тези корелации с рентгеновите данни. За IL-1 alpha и IL-1 beta разликата трябва да се търси в обстоятелството, че първият е автокринен, а вторият – паракринен цитокин. Потвърждава се становището, че TNF-alpha предопределя ерозивните процеси в ставата, не се подкрепя мнението на някои автори, че също IL-6 е ерозивен. Противно на очакваното, IL-6 rec проявява ерозивни ставни ефекти.
Изненадващо е, че при тези 42 болни с РА споменатите цитокини в серума корелират повече със серопозитивитета, отколкото в синовиалната течност. Липсва връзката между изследваните генетични и хуморални фактори, по-специално на DR4 и изследваните цитокини. Според основната концепция на авторите – генетичните фактори са показатели за риска, а хуморалните – общо взето – за активността на заболяването. Това обаче не се отнася за всички хуморални фактори. Така IL-1 alpha и IL-1 beta не могат да се използват като показатели за активността на процесите. Серумният IL-6 предопределя общата активност, а IL-6 rec в синовиалната течсот – деструктивните промени в костната и хрущялната тъкан. В конкретния случай се оспорва общото правило, че разтворимият рецептор блокира действието на лиганда. TNF в серума има отношение към общата активност, а в синовиалната течност – към деструктивните промени на хрущяла и костта.
III. ЛИМФОЦИТНИ СУБПОПУЛАЦИИПРИ РЕВМОТОИДНИ БОЛЕСТИ (116, 119, 120, 127, 129, 131, 133, 136, 137, 142, 143)
Един от проблемите, които изследва авторът, е ролята на субпопулацията В лимфоцити, носители на CD5. Този антиген, характерен за Т-лимфоцитите, е изявен на субпопулация В-1 лимфоцити, които се смятат за отговорни за синтезата на „естествените антитела“, повечето от които разпознават собствените на организма антигени. От тук възниква въпросът дали те имат отношение към патогенните автоантитела при автоимунните болести. При група от 40 болни с РА се установява, че тези лимфоцити в кръвта и ставната течност са по-малко, в сравнение с контролите, а Т-лимфоцитния брой е увеличен. Разбира се, RF се синтезира от В-лимфоцитите, но е малко вероятно в този процес да участват В-1 лимфоцитите.
Друг въпрос, който се изследва е ролята на активационните (CD69, CD25, HLA-DR) и адхезионни (CD11b, CD11c, CD28) молекули при РА. За целта са изследвани 49 болни. установява се, че експресията на активационните молекули в лимфоцитите у болните е увеличена в сравнение с тази у здравите. Промените на активационните молекули е разнопосочно. Характерно е увеличената експресия на CD69 и намалението на CD11b.
Изследвано е и сходството и различията на лимфоцитите в синовиалната течност при 49 болни с РА и 26 деца с ЮХА. Получените данни са предмет на няколко публикации и могат да имат значение при обсъждане патогенезата на двете заболявания (131). Между тези клетки са и NK клетките с маркери CD3, CD16, CD56, чието значение при РА предстои да се изясни.
IV. АВТОАНТИТЕЛА ПРИ РЕВМАТОИДНИ БОЛЕСТИ (107, 109, 110, 113, 118, 121, 127, 142, 143, 144)
Един от интересните проблеми, засегнати при тези изследвания е дали при системен лупус се появяват антитела срещу двойноверижна ДНК от клас IgE. При изследване на 36 пациенти с това заболяване, у 36% са открити такива антитела. Това показва участие и на Th-2 Ly (130).
При изследване на151 болни с РА, 78 деца с ЮХА, 36 здрави лица, 58 здрави деца, 50 болни с остеоартроза и 67 деца с други автоимунни заболявания, установяват корелация на RF с активността на заболяването не само на РА, но и на ЮХА.
Антифсфолипидните антитела, дефинирани като антикардиолипинови при РА и ЮХА и с остеоартроза (ОА), са също обект на вниманието на колектив с участието на д-р Коларов. Така при едно изследване на 105 болни с РА и 71 с ЮХА. Наличието на тези автоантитела е увеличено, без обаче да има статистическа достоверност, но се стига до извода, че тези антитела от клас IgM могат да бъдат смятани за допълнителен фактор при развитието на РА и ОА. Високи стойности на антикардиолипинови антитела са открити и при синдрома на Raynaud.
Д-р Коларов участва и в колектива от Плевенското ВМИ, изследващ антиеластиновите антитела при системна склероза. Проблемът е интересен от гледна точка на това, че такива антитела биха могли да участват пряко в патогенезата на редица ревматични болести. При изследване на 26 пациенти със системна склероза и 24 клинично здрави, се установява наличие на такива антитела от четирите имуноглобулинови класа.
Приносен характер има и съобщението за откриване на антицитоплазмени антитела при двама пациенти с болестта на Behcet.
Спирам се по-подробно на публикациите, посветени на имунологични въпроси на ревматологията, защото те наистина заемат главно място в научното творчество на д-р Коларов и съответстват на моята компетентност. Не бива обаче да се остане с впечатлението, че д-р Коларов е тесен специалист, затворен само в кръга на тези проблеми. Обратно както научната му дейност, така и по-широката му медицинска просветна дейност заема много по-широк периметър.
Освен разгледаната компактна група, д-р Коларов е представил и публикации, посветени на различни други въпроси на ревматологията и вътрешните болести. Тук са 12 публикации по клинични и терапевтични проучвания при различни ревматични болести, 15 проучвания на ефективността на различни противоревматични препарати, 7 – на ревматичната болка и 3 – на други вътрешни болести.
Д-р Коларов е автор на 7 монографии. Ще се спра на две от тях:
1. „Съвременни аспекти в патогенезата на ревматоидния артрит“, претърпяла две издания. Патогенезата в тази област на медицината е претърпяла най-динамично развитие. Както видяхме, такъв характер имат и научните публикации на автора. И в книгата се обсъждат същите проблеми. Всеки раздел е съставен от две части. В първата се излага актуалното състояние на знанията ни върху даден фактор, участващ в имунната патогенеза, а във втората – проучвания – проучванията в конкретната област на ревматологията, включително и авторските. Така са разгледани генетичните фактори, лимфоцитните популации, цитокините, автоантителата. Книгата свидетелства, както за високата компетентност на автора, така и за умението му да излага разбираемо за лекарите и най-сложната имунологична материя.
2. „Ревматична болка“ - подробно изложение и обсъждане на ревматичната болка с основно внимание на патофизиологията и лечението – медикаментозно и немедикаментозно.
Освен научно-изследователската работа, значително внимание отделя на преподаването – на студенти по медицина и в рамките на постдимпломната квалификация. За учебната година 2003/2004 г. лекциите пред студенти медици са 48 часа, а за студенти фармацевти – 10 учебни часа. Лекции по ревматология в среддипломни курсове – 10 учебни часа. Тематични лекции в други курсове – общо 54 часа. Кандидатът съобщава за учебна аудиторна заетост 1634 часа, като дава свое обяснение на тази огромна учебна заетост. Представил е и подробен списък на тази заетост.
Известно е, че ефективното лечение изисква съучастие и на самия пациент. На тази важна, но често забравяна задача, д-р Коларов е посветил двете си книги „За човека, болестта и още нещо“ (замислена като трилогия). Тя е адресирана към пациента и цели неговото просветно съдействие при лечението.
Въз основа на изложеното може да се направи характеристика на д-р Коларов като изследовател, преподавател, интернист и ревматолог. Научната му дейност е концентрирана в областта на ревматологията с предимно внимание върху имунологичните механизми на болестите. В тази насока той а напълно в крак с най-новите постижения на науката, които бърже ги внедрява у нас. Всички тези фактори, определящи заболяването се изследват и в развитите страни, но изследванията на д-р Коларов имат определена приносна стойност. За разлика от физиката, химията и други естествени науки, установените зависимости между факторите на болестите в едни страни може да претърпят промени в зависимост от генофонд на населението и различието на външните въздействащи фактори. Както пише в цитираната по-горе монография за патогенезата на РА (по-специално за HLA): „Друга особеност на HLA е географското разпределение на различните подтипове, етнически и расови различия, които се обясняват с естествения подбор, миграция, селективния ефект от действието на различни патогенни фактори…“. Поради тази причина зависимостите, установени при една популация, се осъществяват по различен начин при друга. Така може да се прецени приносния характер на подобни изследвания при българската популация.
Не трябва да се остава без внимание и преподавателската му дейност, както и по-широката просветна, насочена към пациента. Така се очертава широко скроена фигура на медик, който не се затваря само в рамките на една тясна специалност, а изпълнява по-широки обществени задачи, проявявайки удивителна работоспособност. Тук може да се прибавят и белетристичните му книги.
Изложеното ми дава пълно основание да препоръчам на уважаемите членове на Специализирания научен съвет по кардиология, белодробни болести, нефрология, физиотерапия и спортна медицина да изберат д-р Златимир Коларов за професор в Клиниката п ревматология на Катедрата по вътрешни болести.
Процедурни нарушения не се установяват.

07.12.2005 г.
М. Огнянов